Empecemos con uno de los experimentos que da el puntapié inicial para el modelo de análisis del control metabólico, conocido como MCA (del inglés Metabolic Control Analysis).
Cuándo una muestra de hígado de rata es homogeneizada para liberar todas las enzimas solubles. El extracto convierte la glucosa en fructosa 1,6 bifosfato a una velocidad medible experimentalmente (en este experimento, por simplicidad nos vamos a focalizar solo en la primera parte de la vía glucolítica).
Hagamos memoria:
¿Qué tipo de enzimas son las pertenecientes a la vía glucolítica? ¿En qué compartimiento celular se lleva a cabo la glucólisis?
Cuando se agregaron al extracto cantidades crecientes de hexoquinasa IV purificada, el flujo glucolítico aumentó progresivamente. La adición de PFK-1 purificada al extracto también aumentó el flujo, pero no tan dramáticamente como lo hizo la hexoquinasa IV. El agregado de fosfohexosa isomerasa purifica no tuvo efecto sobre el flujo.
Nos sugiere que tanto la hexoquinasa IV como la PFK-1 influyen en el control del flujo glucolítico (porque cuando aumentamos su cantidad el flujo aumenta), aunque la primera lo hace en mayor medida que la segunda. La fosfohexosa isomerasa no tiene control sobre el flujo de la vía. ¿Estás de acuerdo?
Tres parámetros críticos, que en conjunto describen la capacidad de respuesta de una vía a los cambios en las circunstancias metabólicas, se encuentran en el centro de MCA.
El coeficiente de control de flujo de una enzima cuantifica el control que esta ejerce sobre el flujo de dicha vía.
Podemos obtener datos cuantitativos del experimento que vemos en la figura 1 si calculamos el “coeficiente de control de flujo” (CJ) para cada una de las enzimas de la vía. Este coeficiente expresa la contribución relativa de cada enzima al flujo de la vía.
Para una vía lineal, como veremos en la clase, este parámetro puede tomar valores entre 0 y 1.
¿Cómo lo interpretamos?
Si el CJ de una enzima es “cero” significa que dicha enzima no contribuye nada (no ejerce control, no?) en el flujo de la vía. Mientras que si su CJ es 1, dicha enzima tendría el control total sobre el flujo de esa vía.
El CJ no es una constante, y no es una propiedad intrínseca de la enzima aislada, sino que es una función de la totalidad sistema, es decir de todas las enzimas que conforman la vía, y su valor depende de la situación metabólica en la que se encuentre el sistema.
Una cosa más… El teorema de aditividad
La sumatoria de los CJ de todas las enzimas pertenecientes a una determinada vía metabólica es “1”.
Esto último se conoce como “teorema de aditividad”, no vamos a ver su demostración pero pueden consultarla en el siguiente link.
Análisis del control metabólico
Para recordar:
Teorema de aditividad: La sumatoria de todos CJ de las enzimas que conforman una vía metabólica es igual a la unidad.
¿Qué podemos interpretar y/o deducir de lo último que vimos?
1- Si una enzima tiene un CJ = 1, quiere decir que ella sola controla todo el flujo de la vía. Esto último se parece a la hipótesis que vimos arriba que describe que, el flujo se modifica sólo a través de “la enzima que ejerce el paso limitante”, pero no explica los resultados experimentales ¿no les parece? Para MCA ninguna enzima en una vía tiene un CJ de 1 (todos los demás CJ deberían ser “cero” si esto sucediera), por lo tanto, el control del flujo es compartido por todas las enzimas de la vía, aunque algunas tengan más control que otras, por supuesto!)
2- Si una enzima de la vía pierde control sobre el flujo (disminuye su CJ) en una determinada situación metabólica, otras enzimas deberán ganar control sobre el flujo para que la sumatoria de los CJ sea igual a 1. Es decir, el teorema de aditividad debe cumplirse en cualquier situación.
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